Una parte rilevante scritti è costruita da opere polemiche. Il suo progetto di dare alla chiesa di Ginevra una forma evangelica si scontra infatti con molti oppositori su diversi fronti.
Vi è naturalmente quello cattolico che si sta riorganizzando con il Concilio, i cui primi decreti sono oggetto di una sua risposta tempestiva.
Sul fronte opposto si collocano gli intellettuali, detti “libertini”, di cultura razionalista su posizioni scettiche, che criticano dottrine quali la Trinità, la provvidenza, la divinità di Cristo.
A muovere critiche alla Riforma da posizioni radicali sono gli ambienti anabattisti, che propongono comunità cristiane senza rapporto con la società.
Tutte queste posizioni culturali e teologiche sono da Calvino valutate e confutate, spesso in modo efficace, anche se a volte con una passionalità eccessiva.
Forse più efficaci sono i saggi a carattere popolare contro l’astrologia e il culto delle reliquie.